• Artiklens indhold er godkendt af redaktionen

genetiske sygdomme

Oprindelig forfatter NJBr Seneste forfatter Redaktionen

Genetiske sygdomme. Mennesket har normalt 46 kromosomer, der er ordnet som 22 autosomale kromosompar og et kønskromosompar, som enten består af to X-kromosomer  (kvinder) eller af et X- og et Y-kromosom  (mænd). I hvert kromosompar indgår et kromosom fra individets far og et fra dets mor. Her ses en ordnet og nummereret opstilling af det ene af kromosomerne i hvert autosompar og de to kønskromosomer (X og Y) yderst th. Det nederste tal angiver antallet af sygdomsgener, som ved genteknik er fundet på det enkelte kromosom.

Genetiske sygdomme. Mennesket har normalt 46 kromosomer, der er ordnet som 22 autosomale kromosompar og et kønskromosompar, som enten består af to X-kromosomer (kvinder) eller af et X- og et Y-kromosom (mænd). I hvert kromosompar indgår et kromosom fra individets far og et fra dets mor. Her ses en ordnet og nummereret opstilling af det ene af kromosomerne i hvert autosompar og de to kønskromosomer (X og Y) yderst th. Det nederste tal angiver antallet af sygdomsgener, som ved genteknik er fundet på det enkelte kromosom.

genetiske sygdomme, sygdomme, som primært er forårsaget af ændringer i arvemassen (DNA), dvs. genændringer (mutationer) eller kromosomabnormiteter. Der er en glidende overgang fra betydningsløse variationer til abnormiteter, der medfører sygdom eller endog død. Der kan være tale om punktmutationer, hvor kun et enkelt basepar i DNA-molekylet er ændret, eller der kan være tale om, at større dele af et gen eller et kromosom mangler (deletioner).

Mutationer kan være til stede eller opstå i kønscellerne og videreføres til følgende generationer og dermed vise sig som sygdomme, genetisk betingede arvelige sygdomme, eller mutationerne kan opstå efter befrugtningen i kropscellerne, ikke-arvelige genetiske sygdomme.

Fremskridtene inden for de biologiske videnskaber i slutningen af 1900-t. er grundlaget for den nutidige sygdomsopfattelse. Alle sygdomme er resultatet af et samspil mellem genetiske faktorer og miljøfaktorer, sammenfattet i Wilhelm Johannsens grundsætning: Fremtoningspræget (fænotypen) er resultatet af anlægspræget (genotypen) og miljøet.

Annonce

I de industrialiserede lande er genetiske sygdommes bidrag til sygeligheden overordentlig omfattende, men også i visse ulande, hvor ægteskaber mellem beslægtede er en del af kulturen, udgør arvelige sygdomme et stort sundhedsproblem.

Genetiske sygdomme med simpel mendelsk arvegang skyldes defekt af et enkelt gen, såkaldt monogent betingede sygdomme, mens polygent betingede arvelige sygdomme har en mere kompliceret genetisk baggrund, samtidig med at miljøfaktorer er af større betydning.

Monogene sygdomme

Der findes mange tusinde forskellige monogene sygdomme. De fleste er sjældne, fx Føllings sygdom, galaktosæmi og cystisk fibrose, mens andre, ofte betingede af en særlig etnisk baggrund, er meget hyppige. Således lider et par hundrede millioner mennesker af glukose-6-fosfat-dehydrogenasedefekt, som navnlig er udbredt i Middelhavsområdet og i de sydlige og østlige egne af Asien. Sygdommen viser sig ved hæmolytisk anæmi ved indtagelse af bl.a. bønner (favisme).

Sygdomsudviklingen ved arvelige sygdomme illustreres bedst ved den gruppe sygdomme, der benævnes arvelige stofskiftesygdomme, hvor sygdommens biokemiske baggrund er kortlagt. Indtil for få år siden kendtes nogle få hundrede af disse sygdomme, men i takt med kortlæggelsen af menneskets arvemasse og dermed kendskab til det defekte gen ved flere arvelige sygdomme bliver et stigende antal sygdomme beskrevet ved deres biokemiske defekt og altså rubriceret som arvelige stofskiftesygdomme, hvad alle arvelige sygdomme basalt set er, idet DNA koder for proteiner, fx enzymer, der er virksomme i cellestofskiftet.

Begrebet arvelige stofskiftesygdomme (inborn errors of metabolism) blev formuleret af den britiske læge Archibald Garrod i 1909 på et tidspunkt, da de biologiske videnskaber endnu var i svøb, og Mendels arvelove netop var blevet genopdaget. Garrod undersøgte fire sjældne arvelige stofskiftesygdomme, alkaptonuri, albinisme, pentosuri og cystinuri, og konkluderede, at samtlige symptomer ved hver af disse sygdomme skyldtes en for den pågældende sygdom karakteristisk biokemisk defekt. Han konkluderede endvidere, at denne biokemiske defekt var arvelig. Studiet af arvelige stofskiftesygdomme efter Garrods model har haft umådelig stor indflydelse på udviklingen af humangenetikken (arvelæren om mennesket), ligesom studiet af genetiske sygdomme har været et af de vigtigste fundamenter i udviklingen af de biologiske videnskaber.

Sygdomsprocessen ved arvelige stofskiftesygdomme kan forenklet illustreres på følgende måde: Omdannelse af stof A til B fremmes af et enzym, mens den videre omdannelse af stof B til stof C fremmes af et andet enzym. Mangler dette sidste enzym, får det to konsekvenser: ophobning af stof B og nedsat eller manglende dannelse af stof C. I fostertilværelsen vil en sådan ophobning kun finde sted i begrænset omfang, idet fosterets blod renses i moderkagen. Ved fødslen fremtræder barnet derfor ofte normalt, men hvis B er et giftigt stof, vil barnet i løbet af timer eller dage efter fødslen frembyde symptomer på forgiftning. Eksempelvis vil mangel på et af enzymerne i urinstofcyklus, som har til formål at skaffe organismen af med den ammoniak, der opstår ved proteinnedbrydningen, medføre ammoniakforgiftning med bevidstløshed og død i løbet af få levedage, hvis behandlingen ikke indledes meget hurtigt. Et andet eksempel er galaktosæmi, hvor mangel på enzymet galaktose-1-fosfat-uridyltransferase medfører ophobning af galaktose-1-fosfat og resulterer i alvorlig leversygdom med gulsot, dårlig trivsel, påvirkning af hjernen og af øjenlinsen. Mange af disse børn dør ligeledes, hvis sygdommen ikke diagnosticeres og behandles. Sen diagnose medfører kronisk leverbeskadigelse, grå stær og mental retardering.

I andre situationer er ophobningen af stofferne mindre akut, og symptomerne kommer snigende som fx ved Føllings sygdom, hvor det ofte først bliver klart, at barnet er sygt, når det er flere måneder gammelt. Defekten i stofskiftet kan også resultere i ophobning af stoffer, som ikke er giftige, ved de forskellige former for lysosomale sygdomme. De ophobede stoffer virker først og fremmest ved deres fysiske tilstedeværelse, idet cellerne efterhånden svulmer mere og mere op og til sidst dør. Symptomerne vil da være langsomt fremadskridende over flere år. Ved familiær hyperkolesterolæmi medfører kolesterolaflejringerne i blodkarrene som regel først symptomer på hjerte-kar-sygdomme i 30-40-årsalderen eller endog senere. Selvom stofskiftedefekter er medfødte, behøver de altså ikke at give symptomer før i voksenalderen.

Menneskets ca. 20.000 gener og forekomsten af varianter inden for de enkelte gener giver teoretisk mulighed for forekomsten af mindst lige så mange monogene sygdomme, hver med sit biokemiske præg og deraf følgende konsekvenser. Det er derfor ikke muligt at opstille en liste over symptomer, der er særlig karakteristiske for arvelige sygdomme, som altså kan give anledning til næsten et hvilket som helst sygdomsbillede.

Polygene sygdomme

På samme måde som mange normale egenskaber hver for sig er resultatet af et antal genetiske faktorer og miljøfaktorer (multifaktorielt eller polygent betingede egenskaber), kan sygdom opstå ved et samspil mellem arvelige faktorer og miljø. Det drejer sig om hyppigt forekommende sygdomme, fx hjerte-kar-sygdomme, blodtryksforhøjelse, diabetes mellitus, skizofreni og maniodepressiv psykose. For mange medfødte misdannelser, fx rygmarvsbrok og hareskår/ganespalte, og mental retardering gælder ligeledes, at sygdommen er et resultat af et samspil mellem arvelige faktorer og miljøfaktorer.

Ved disse sygdomme søger man en detaljeret kortlægning af de genetiske faktorer samtidig med, at miljøfaktorerne studeres. Genetisk rådgivning ved disse sygdomme er mere kompliceret og bygger ikke som ved monogene sygdomme på eksakte risikotal, men på såkaldte empiriske risikotal.

De her beskrevne genetiske sygdomme har ændringer i cellekernens DNA som årsag. En mindre gruppe sygdomme skyldes mutationer i mitokondriernes DNA, som arves uafhængigt af kerne-DNA. Arvegangen og sygdomsmønsteret er da mere kompliceret, se mitokondrie (mitokondriesygdomme).

Diagnostik

Genetisk betingede sygdomsanlæg kan påvises ved mange metoder, kliniske og kemiske. Udviklingen i DNA-teknologien har betydet, at ethvert genetisk betinget sygdomsanlæg i princippet kan påvises. Der er en glidende overgang fra arveanlæg, der med næsten 100 % sikkerhed vil medføre, at individet udvikler sygdom (fx Huntingtons chorea eller andre såkaldt dominant arvelige sygdomme), over en noget mindre risiko ved visse arvelige kræftsygdomme (nogle sjældne former for brystkræft, tyktarmskræft og æggestokkræft) til en risiko på ca. 25 % for insulinkrævende sukkersyge og endelig til arveanlæg, som ikke giver sygdom hos individet selv, men eventuelt hos dets børn.

Statistisk sandsynlighed for at være anlægsbærer
Skjult arv (autosomal recessiv arv) medfører kun sygdom, fx cystisk fibrose, hvis sygdomsgenet nedarves fra begge forældre. Hvis sygdomsgenet kun er nedarvet fra den ene, er personen anlægsbærer uden at lide af sygdommen. Tabellen viser den statistiske sandsynlighed for, at en slægtning til en patient, der lider af sygdommen, er anlægsbærer.
forældre100 %
børn100 %
søskende67 %
søskendes børn50 %
forældres søskende33 %
fætre/kusiner25 %

Anlægsbærere er raske mennesker, som for den pågældende sygdom bærer et muteret gen på det ene kromosom, mens det andet tilsvarende kromosom ikke har et abnormt arveanlæg. Alle mennesker bærer sådanne skjulte anlæg for adskillige sygdomme. I disse situationer bliver det altså først klart, at man besidder anlæg for en arvelig sygdom, når en patient i familien diagnosticeres. Et eksempel herpå er sygdommen cystisk fibrose, som arves ved skjult arv (autosomal recessiv arv). Begge forældre til patienten er anlægsbærere, men har ikke symptomer på sygdommen. Et anlægsbærerpar har 25 risiko for at få et barn med cystisk fibrose ved hver graviditet. Sygdommen er sjælden (i Danmark 1 ud af 4800 nyfødte), men risikoen for, at et familiemedlem er bærer, er stor. I Danmark er anlægsbærerhyppigheden i befolkningen 1:35, og risikoen for at få et barn med cystisk fibrose er altså ikke ubetydelig, hvis der er cystisk fibrose i familien.

Der er mulighed for mange hundrede sygdomsfremkaldende mutationer i genet for cystisk fibrose, og det er ikke praktisk muligt at teste for dem alle. Her i landet udgør to mutationer (DeltaF508 og 394delTT) ca. 90 % af mutationerne, hvorfor et normalt resultat ved screening for disse giver en stor sikkerhed for, at den undersøgte ikke er anlægsbærer.

I Danmark vil det være muligt at forebygge næsten alle tilfælde af cystisk fibrose, idet man ved anlægsbærerscreening allerede ved første graviditet vil kunne diagnosticere cystisk fibrose hos fosteret og ved abort hindre, at risikofamilierne får børn med cystisk fibrose. I Middelhavsområdet er der udført lignende undersøgelser af blodsygdommen thalassæmi (se hæmoglobinsygdomme), som i sin alvorlige form næsten ikke ses mere i disse områder, hvor anlægsbærerscreening er indført.

Opsporing af anlægsbærere ved sygdomme med kønsbunden arvegang er ligeledes vigtig, fx i familier med Duchennes muskeldystrofi eller blødersygdom. I næsten alle familier kan de kvindelige anlægsbærere opspores og ved tilbud om fosterdiagnostik og efterfølgende abort undgå at få børn med den pågældende sygdom.

Familier med øget forekomst af visse former for brystkræft, livmoderkræft og tyktarmskræft kan undersøges for kræftdisponerende gener, men det er et problem, at flere gener kan være implicerede, samt at det inden for det enkelte gen gælder, at forskellige mutationer kan være sygdomsfremkaldende. Omfattende rådgivning og opfølgning af risikopatienter er nødvendig. Til gengæld er det ikke nødvendigt at kontrollere familiemedlemmer, som ikke har fået påvist sygdomsfremkaldende mutationer.

Ved kendskab til arvelig sygdom i en familie bør der altid tilbydes genetisk rådgivning. Denne rådgivning omfatter information om den pågældende sygdoms spontane forløb og eventuelle behandlingsmuligheder samt oplysning om risikoen for familiemedlemmer og deres børn. Forudsætningen for at kunne give korrekt genetisk rådgivning er, at den sygdomsramte i familien er korrekt diagnosticeret, enten ved klinisk undersøgelse alene eller klinisk undersøgelse kombineret med biokemiske undersøgelser.

Behandlingen af genetiske sygdomme

Behandling bør ideelt rette sig mod at korrigere gendefekten, dvs. genterapi. At genterapi er en mulighed, er indtil nu kun overbevisende godtgjort i nogle få dyreforsøg og hos mennesket ved adenosindeaminase-mangel. Der er store forhåbninger til denne behandlingsform, både over for genetiske sygdomme og kræftsygdomme, men flere fundamentale problemer har endnu ikke fundet en tilfredsstillende løsning.

Når det drejer sig om proteindefekter, er det nærliggende at behandle med det manglende protein, som det gøres ved faktorbehandling af blødersygdom. Ved enzymdefekter er det logisk at behandle med det manglende enzym, som imidlertid for at virke skal føres ind i cellerne og ideelt kun til det organ eller de celler, som er lidende ved den pågældende sygdom. Et gennembrud blev i 1990'erne opnået ved behandlingen af Gauchers sygdom. Det manglende enzym (glukocerebrosidase), der fremstilles af moderkager eller ved gensplejsning, er modificeret i kulhydratdelen, der som signalstof leder enzymet præcist til lysosomet, hvor det skal virke. Behandlingen har vist sig at være overordentlig værdifuld, og der arbejdes på at behandle andre sygdomme på lignende måde.

En del sygdomme kan behandles med diæt, idet man undgår at tilføre det stof, der ikke kan omsættes. Typiske eksempler er behandlingen af Føllings sygdom med fenylalaninfattig diæt og behandlingen af galaktosæmi med galaktosefattig kost.

Transplantation af knoglemarv, nyrer eller lever er forsøgt med held ved nogle få sygdomme.

Det er ideelt at kunne behandle, endnu inden sygdommen har givet symptomer. Dette kan opnås ved screening, som fx i Danmark udføres hos nyfødte ved Guthries prøve, der kan påvise Føllings sygdom.

Da behandling af de fleste genetiske sygdomme ikke er mulig, har forebyggelse fået en fremtrædende plads i klinisk genetik. Forebyggelsen omfatter anlægsbærerscreening, genetisk rådgivning og prænatal diagnostik.

Kromosomsygdomme

Kromosomsygdomme forårsages af kromosomafvigelser, dvs. afvigelser fra det normale kromosombillede, som kan konstateres ved mikroskopisk undersøgelse efter specialfarvning af celler i delingsfasen.

Symptomer ved autosomale kromosomabnormiteter

  • mental retardering
  • dårlig trivsel
  • væksthæmning
  • krampetilfælde
  • medfødte hjertesygdomme
  • medfødte nyresygdomme
  • misdannelser af kønsorganer
  • muskelslaphed
  • lille kranium
  • lavtsiddende ører
  • hareskår
  • ganespalte
  • lille hage
  • kort hals
  • løs nakkehud
  • knoglemisdannelser
  • firfingerfure

Antallet af kromosomer hos mennesker er normalt 46, den normale karyotype. Heraf er 44 parvis ens (autosomer) hos såvel mænd som kvinder. Hertil kommer kønskromosomerne, to ensudseende X-kromosomer hos kvinder og et X-kromosom og et Y-kromosom hos mænd.

Kromosomsygdomme opstår i reglen ved en fejldeling i kønscellerne (æg- eller sædcellerne) inden befrugtningen, men kan også opstå ved fejldeling i det befrugtede æg. Fejldelingen kan medføre, at en kønscelle eller et befrugtet æg får et helt ekstra kromosom eller en del heraf (hhv. trisomi eller partiel trisomi), dvs. modtager overskydende kromosommateriale. I andre situationer er der tale om en manglende mængde kromosommateriale, nemlig hvis et helt kromosom mangler (monosomi), eller blot en del af et kromosom mangler (deletion). Hvis den klassiske kromosomanalyse suppleres med moderne DNA-teknologi, kan man påvise deletioner, der ikke afsløres ved mikroskopi. Dette har ført til opklaring af årsagen til en del sjældne sygdomme, fx Williams syndrom og DiGiorge's syndrom.

Årsagen til fejldelinger i kønscellerne er ikke kendt, men der er dog en sammenhæng mellem visse trisomier og stigende moderalder. Miljøfaktorer har været under mistanke, men ingen undersøgelser har givet afgørende svar. De abnorme kromosomer findes i reglen i alle organismens celler, altså også i kønscellerne, hvorfor kromosomabnorme individer sjældent får børn.

Genetiske sygdomme. Et kendt eksempel på en arvelig sygdom i en familie er forekomsten af blødersygdommen blandt dronning Victorias efterkommere. Blødersygdommen viser kønsbunden, recessiv nedarvning, dvs. én kopi af sygdomsgenet hos en mand vil medføre sygdommen, mens det for en kvinde blot betyder, at hun vil være  bærer af sygdommen. En sådan var dronning Victoria. Hun gav med sikkerhed sygdomsgenet videre til tre af sine ni børn: to døtre og en søn. Ved forskellige giftermål blev blødersygdommen videreført til bl.a. den russiske kejserfamilie, hvor den sidste bløder var tronfølgeren Aleksej, oldebarn til dronning Victoria.

Genetiske sygdomme. Et kendt eksempel på en arvelig sygdom i en familie er forekomsten af blødersygdommen blandt dronning Victorias efterkommere. Blødersygdommen viser kønsbunden, recessiv nedarvning, dvs. én kopi af sygdomsgenet hos en mand vil medføre sygdommen, mens det for en kvinde blot betyder, at hun vil være bærer af sygdommen. En sådan var dronning Victoria. Hun gav med sikkerhed sygdomsgenet videre til tre af sine ni børn: to døtre og en søn. Ved forskellige giftermål blev blødersygdommen videreført til bl.a. den russiske kejserfamilie, hvor den sidste bløder var tronfølgeren Aleksej, oldebarn til dronning Victoria.

I nogle få tilfælde kan kromosomsygdomme imidlertid være arvelige; i disse situationer har den ene af forældrene en normal karyotype, mens den anden er såkaldt translokationsbærer, hvilket vil sige, at to kromosomer har udvekslet materiale, uden at dette har ændret deres normale funktion. Translokationsbærerne er således raske mennesker. Ved delingen i kønscellerne kan disse tilføres for meget eller for lidt kromosommateriale til kønscellerne. Det befrugtede æg får derved for meget eller for lidt arvemateriale.

Fejldelinger kan imidlertid også indtræffe efter befrugtningen, når det nydannede befrugtede æg har delt sig nogle få gange. Der kan herved opstå cellelinjer med forskellig kromosombesætning (mosaikker), idet fx en tredjedel af det udvoksede individs celler vil have trisomi af kromosom 21. Sådanne individer kan være normale eller have sygdomstræk, der er mildere end ved den pågældende fuldt udviklede kromosomsygdom.

Fejl i delingsprocesserne i kønscellerne er meget hyppige. I de fleste tilfælde er kromosomabnormiteterne så alvorlige, at de ikke er forenelige med livets beståen. Tidlige aborter skyldes således i over halvdelen af tilfældene kromosomabnormiteter, som kan være komplicerede eller simple. En del spontant aborterede fostre har trisomi-21 (Downs syndrom) eller har kun et X-kromosom og intet Y-kromosom (Turners syndrom). Ca. 0,6 % af alle nyfødte børn har kromosomsygdom, ligeligt fordelt på autosomale og kønskromosomale anomalier.

Kromosomsygdomme forårsaget af forandringer i autosomerne medfører altid alvorlige symptomer med betydelig overdødelighed i første leveår, specielt i nyfødthedsperioden. Dette skyldes, at sygdommene ledsages af svære misdannelser, navnlig i centralnervesystemet, hjertet og nyrerne. Overleves nyfødthedsperioden, er hovedsymptomet åndssvaghed.

Den hyppigste autosomale abnormitet er Downs syndrom, betydeligt sjældnere er Pataus syndrom (trisomi-13) og Edwards syndrom (trisomi-18), som begge er ledsaget af så svære misdannelser og udtalt mental retardering, at levealderen er reduceret til få dage eller uger. Et karakteristisk eksempel på en deletion er cri du chat-syndromet.

Abnormiteter i kønskromosomerne er mindre alvorlige og repræsenterer i mange tilfælde en glidende overgang til normale individer med normal intelligens. Misdannelser forekommer sjældnere, og et relativt normalt livsforløb opnås hos mange; fejludvikling af kønskirtlerne medfører dog næsten altid manglende kønsudvikling og barnløshed. De hyppigste kønskromosomale abnormiteter er Klinefelters syndrom (mandlige individer med et ekstra X-kromosom), fragilt X-syndrom og Turners syndrom.

Referér til denne tekst ved at skrive:
Niels Jacob Brandt: genetiske sygdomme i Den Store Danske, Gyldendal. Hentet 23. januar 2017 fra http://denstoredanske.dk/index.php?sideId=83023